四川大学高会乐教授和成果教授 Small：一种鼻腔给药的脑靶向纳米递药系统用于阿尔茨海默病的联合治疗

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阿尔茨海默病（AD）是一种常见的老年神经退行性疾病。涉及十分复杂的病因和病理变化，受到体内多种基因调控和多重因素影响，是当今公认的医学研究难题。联合药物进行多靶点的治疗是一种提高疗效的选择。据研究，淀粉样β蛋白的过量产生和聚集对脑部神经元具有毒性，是AD发病的可能因素。同时，针对自噬紊乱的AD脑部微环境，自噬激活相关的研究也显示出对AD治疗的潜力。高会乐课题组前期相关研究设计了酸响应的DGL纳米粒递送β分泌酶小干扰RNA(BACE1 siRNA) （Adv Funct Mater, 2020, 30, 1909999）以及ROS响应的PLGA纳米粒递送雷帕霉素的脑靶向递药系统（Acta Pharm Sin B, 2021, 11, 4032），均显示出对AD积极的治疗效果，为此研究奠定了基础。然而，由于血脑屏障的存在，跨越血脑屏障成为脑部疾病药物递送亟需解决的难点。高会乐课题组进行了多方面的探索，设计了多种高效跨越血脑屏障的靶向纳米递药系统（Acta Pharm Sin B, 2022, 12, 1987; Adv Sci, 2022, 9, 2104286; Adv Sci, 2021, 8, 2004025; Adv Funct Mater, 2018, 28, 1802227），初步实现了脑部疾病治疗药物的有效递送。而鼻腔给药作为一种能够绕过血脑屏障，实现药物从鼻腔直接吸收入脑的给药方式，也被应用于脑部疾病治疗的研究中，以期提高递药入脑的效率。

基于此，四川大学高会乐课题组和成果课题组联合构建了一种BACE1 siRNA和自噬激活剂雷帕霉素的树枝状聚赖氨酸（DGL）纳米粒，并修饰了橙黄网胞盘菌凝集素（AAL）和KLVFF肽，用于鼻腔给药治疗AD（图1）。AAL凝集素和KLVFF肽赋予纳米递药系统较好的鼻腔入脑效率和AD病灶部位的靶向效率。纳米粒到达病灶部位后释放BACE1 siRNA和雷帕霉素进行治疗。BACE1 siRNA可以下调β分泌酶的表达，减少Aβ的产生。而雷帕霉素可以诱导小胶质细胞的自噬激活，帮助清除Aβ和τ蛋白沉积。最终实现缓解AD病症的目的。实验研究表明，该纳米粒能够在体内外诱导提高自噬水平，下调BACE1的表达，实现减少Aβ沉积，改善神经元病理变化，挽救AD小鼠记忆障碍的效果。总的来说，此研究提供了一种鼻腔给药联合治疗的策略，为AD治疗研究提供了新的思路和方案。

图1 BACE1 siRNA和雷帕霉素共载KLVFF肽和AAL修饰的树突聚l-赖氨酸(DGL)纳米颗粒(Rapa@DAK/siRNA)鼻腔给药方案及实现神经保护的机制。

相关研究成果近期发表在Small。该工作得到了国家自然科学基金，四川省科技厅基金等的资助。该研究第一作者为20级博士研究生杨小童，高会乐教授和四川大学华西附属第二医院成果教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/smll.202203182

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